領星生物劉述森博士：真實世界數據證據，為突破”內卷”指方向
3月9日，醫藥魔方就RWD/RWE應用潛力專訪了領星生物首席醫學官（CMO）劉述森博士，以下為專訪全文：
過去十年間，在政策、技術、人才、資本等多方因素的催化下，國內創新藥研發迎來了蓬勃發展的時代，但也時而會伴隨一些負面效應，例如創新藥熱門靶點扎堆、重複研發的現象頻出，行業”內卷”令人喜憂參半。
好的方面，fast follow成藥性相對確切，它們的上市可以帶動國內新藥價格下降，提高中國患者在創新藥使用上的可及性。 憂的一點則是，未來眾多同質化產品在存量市場「拼低價」的模式能否讓創新生態可持續？ 以及醫生/患者面對眾多同類型無明顯差異的產品究竟該如何選擇？
在此背景下，便有專業人士疾呼，源頭創新才是生存之道，並指出真實世界數據（Real World Data，RWD）及真實世界證據（Real World Evidence，RWE）或是創新藥破”內卷”的下一個戰場。 醫藥魔方近日就RWD/RWE應用潛力專訪了領星生物首席醫學官（CMO）劉述森博士。
劉述森博士於今年1月加盟領星生物，負責RWD/RWE戰略佈局以及商業化拓展等事宜。 在此之前，他曾先後擔任默沙東、賽諾菲以及百時美施貴寶等跨國藥企RWD/RWE部門負責人，CDE外部專家，並曾在國家CDC工作六年，對RWD/RWE在藥物上市前研發和上市后評價的應用具有豐富實踐經驗。
厚積薄發，推動創新葯研發
隨著研發理念更新和創新技術進步，如何有效利用RWD/RWE也日益受到關注。 2016年，美國《21世紀治癒法案》首次提出評估RWE在藥械監管決策中的潛在用途。 國家葯監局近年來也先後頒布了三項有關RWD/RWE支援藥物研發的指導原則，為RWD/RWE的應用指明瞭方向。
”領星自2015年開始就在為RWD的運用進行積累與佈局。 多年沉澱讓領星具有豐富的數據資源，其中包括中國腫瘤患者全面的真實世界基因組數據，縱深臨床數據以及長期的隨訪數據”，劉述森博士坦言，”領星聚焦於RWD/RWE的應用場景探索，從RWD中瞭解疾病負擔或臨床需求、生物標誌物流行率、靶點發現及驗證、標準治療的效果、藥品的上市后安全性及有效性評價、適應症拓展等等”。
更重要的是，”領星通過將中國腫瘤患者高品質多維度的RWD與人工智慧（AI）相結合的方式，原創性地針對未被滿足臨床需求進行創新藥物靶點發現。 我們希望通過RWD， 應用CAUSAL algorithm、機器學習、AI以及類比抑制等方法，並綜合知識圖譜的聯動分析，得出針對攜帶某驅動基因突變患者群的原創藥物靶點，從而加速中國first in class的腫瘤新藥研發。 “劉述森博士進一步解釋道。
”公司目前深耕的領域是未來中國、乃至全球在RWD運用方面最具價值的領域，這也是我個人非常有興趣和信心去專注與探索的未知領域。 RWD/RWE有望為醫藥行業的研發現狀找到新的突破點。 我們在該領域積累多年，具有很大的想像空間。 “劉述森博士補充道。
真正從臨床需求出發，以高品質的RWD破圈
2021年7月，CDE發佈的《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則》中，也多次提及RWD/RWE，並指出對更廣泛的患者人群進行研究分析，可以充分考察不同患者亞組的治療獲益和風險，進而獲得RWE以支援更精準的目標人群定位。 這也說明，唯有從臨床實踐上聚焦患者未被滿足的真實需求（unmet medical needs）出發才是創新藥”破圈”的可行之路。
劉述森博士談到，前段時間某國內藥企PD-1出海的案例，說明me too藥物很難打動監管機構，只有企業做的是該領域對的first in class或美國尚未有的治療選擇，美國FDA才可鑒於”unmet medical needs”給予監管靈活性，也就是說可以免於國際多中心臨床試驗（MRCT）。 這也一定程度上反映了利用真實世界未被滿足的臨床需求以指導新藥研發的重要性。
”RWD是開展真實世界研究（Real World Study，RWS）和獲得RWE的核心基礎，我們在通過RWD挖掘患者未滿足的臨床需求的同時，還有可能在超適應症用藥的臨床實踐情況下，收集並分析這些數據，為評價產品的安全性、有效性拓寬了數據來源，進而使上市后藥物擴大適應症成為可能。” 劉述森博士表示，「RWD來自臨床、來自患者，而我們的強項是通過數據智慧的強大作用，做創新葯研發，來滿足未被滿足的臨床需求，服務於患者。 ”
劉述森博士認為，RWD/RWE與傳統RCT提供的證據均可以是藥物監管決策證據的組成部分，支援監管決策形成綜合、完整而嚴謹的證據鏈，從而提高藥物研發和監管的科學性和效率，並以帕博西尼（Palbociclib）男性乳腺癌適應症的獲批為例。
”對於男性乳腺癌適應症的獲批，除了基於之前在女性乳腺癌患者中開展的RCT之外，FDA/CDER還重點評估了男性患者接受帕博西尼治療的多來源RWD。 由於這個案例裡面的RWD的量和質其實不盡如人意，所以這個審批主要是基於RCT而不是RWE。 “劉述森博士指出，”RWE支持監管決策，可靠的RWD是很關鍵的，大家都是靠數據說話。 ”
這個案例進一步說明，RWD是產生RWE的基礎，沒有高品質的RWD支援，RWE亦無從談起。 目前整個行業RWD的數據記錄、採集、存儲等流程缺乏嚴格的品質控制，可能存在數據不完整，數據標準、數據模型和描述方法不統一等問題，對RWD的有效使用形成了障礙。
”領星的優勢在於從患者的基因檢測入手，與患者建立聯繫，隨後收集患者的臨床數據，並進行定期隨訪，瞭解患者的治療狀況及生存狀況，這對改善數據品質是很有説明的，也為後續可能開展的RWE支援新藥物研發與罕見病適應症拓展提供真實世界的數據儲備。”
採訪的過程中，劉述森博士還結合公司最新發現舉例說明：領星通過對多維度數據挖掘發現具有KRAS突變的膽管癌患者具有更短的存留期，並發現KRAS突變患者中雌激素受體信號通路機制較為突出，而作為調控雌激素誘導基因的ESR1在該信號通路中發揮關鍵作用。
在此基礎上，領星數據科學團隊推斷雌激素受體抑製劑氟維司群可以有效治療KRAS突變的膽管癌患者。 領星目前正在推動相關科研專案旨在進行下一步確認。 如果最終成功，這將是進行「老藥新用」適應症拓展的最佳案例。
規劃佈局！ 未來可期
極力宣導原創新藥已然成為醫藥行業的趨勢之一，直接推動了國內近千家biotech企業與各類製藥公司在原創型新靶點或新適應症人群開發層面需求的強勁增長。 全球藥物研發也正處在從Fast-Follow向First-in-Class轉型的浪潮中，first in class新藥開發挑戰嚴峻，靶點發現和臨床試驗是成功率的關鍵制約環節。
RWD可解決傳統模型中規律轉化失真造成的低成功率問題，避免Garbage-in、Garbage-out，而多維度、連續、完整的數據支援則是破局關鍵。
領星生物從真實世界的複雜數據中，通過AI、演算法等創新技術去歸納一些因果關係，包括患者的耐葯、相關的生物標記物、患者用過的治療手段以及經過多線治療之後的臨床表徵等等。 這些研究積累，不僅有望為癌症患者探索出更好的治療手段，還可用於尋找新的藥物作用靶點。
據瞭解，領星運用經過驗證的專利AI演算法，作用於可利用的中國腫瘤患者深度基因+完整臨床數據集，形成了基於中國腫瘤疾病領域的新靶點與新biomarker（生物標誌物）開發的新基建。 自該業務推出至今，已經收穫國內數百家藥企的廣泛關注，並與其中20餘家創新型biotech公司、多家跨國藥企（MNC）及國內知名藥企在研發領域展開了數十項專案合作，並與其中部分客戶已產生了多次業務合作。
這些專案類型包含對既定靶點提供基於中國腫瘤患者人群的適應症與生物標誌物分析，以及運用領星數據智慧化能力基於中國腫瘤人群綜合數據集獨立開發的全新靶點進行共同開發。 這些合作切實支援了創新葯在中國人群中的精準開發，在針對新靶點或新生物標誌物精準開發領域獲得了業內廣泛好評與關注，多家知名藥企表示”領星提供的獨特的高品質真實世界的數據分析結果有助於行業對癌症藥物從諸多層面展開探索”。
據劉述森博士介紹，公司的數據智慧服務已在新型生物標誌物/新藥物靶點發現、作用機制探索、臨床試驗設計和預測、藥物聯合策略、精準患者分層，以及藥物新適應症擴展等方面得到了初步印證。
而他接下來的重點工作內容之一是組建領星數據智能轉化研究院。 這個研究院的核心工作可以分為數據層面、方法學層面和應用層面三大塊。 “在數據層面，我們將更加有針對性地積累數據，不會為了數據而收集數據;在方法學層面，我們通過對演算法、AI等數據智慧的探索，提高能力儲備;在應用層面，是希望通過長期深耕，提高新藥研發效率。”
劉述森博士坦言，雖然領星生物積累的數據廣度和深度足夠，但公司不止於研究源自內部平臺積累的數據，也將更加積極地與外部開展合作，比如與國家健康醫療大數據研究院（深圳）在醫療大數據、生信演算法、臨床研究、藥物開發等前沿領域的科學研究與成果轉化合作。 同時，他也希望有遠見的夥伴（企業/醫院）與領星建立戰略合作，前瞻性地積累更多高價值數據。
劉述森博士堅信，隨著數據智慧轉化研究院工作的落地，將不僅推動數據智慧，也可以指導後續藥物研發，為RWD/RWE應用於臨床端和創新藥研發及市場拓展創造更大價值，助推中國新藥研發突破”內卷”找到新的方向，惠及更多腫瘤患者。
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