全球首個抗LAG-3免疫複方製劑Opdualag獲美國FDA批准治療黑色素瘤
百時美施貴寶宣佈，Opdualag™ （納武利尤單抗與relatlimab複方製劑-rmbw）——一種新型、同類首創，可單次靜脈輸注給葯的納武利尤單抗和relatlimab固定劑量複方製劑，已獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批准，用於治療不可切除或轉移性黑色素瘤的成人和12歲及以上兒童患者[1]。 該批准是基於2/3期RELATIVITY-047的研究結果。 該研究比較了Opdualag （n=355） 與納武利尤單抗單藥（n=359） 的療效和安全性[1],[2]。
RELATIVITY-047研究達到了其無進展存留期（PFS）的主要終點，且納武利尤單抗與relatlimab聯合治療組相比納武利尤單抗單藥治療，中位PFS延長了一倍以上，分別為10.1個月（95% 可信區間 [CI]： 6.4-15.7）和4.6個月（95% CI： 3.4-5.6）;(風險比[HR] 0.75; 95% CI: 0.62-0.92, P=0.0055）[1]。 聯合治療組的安全性與納武利尤單抗既往研究報導基本一致[1],[2]。 與納武利尤單抗單藥治療相比，聯合用藥未發現新的安全性事件[1],[2]。 聯合治療組3/4級藥物相關不良事件比例為18.9%，納武利尤單抗單藥組為9.7%[2]。 因藥物相關不良事件導致停葯的比例方面，聯合治療組為14.6%，納武利尤單抗單藥組為6.7%[2]。
”自十餘年前全球首個免疫檢查點抑製劑獲批以來，不論是單藥方案還是聯合治療，我們都見證了免疫藥物在晚期黑色素瘤治療方面的巨大革新。” 達納-法伯（Dana-Farber）癌症研究所黑色素瘤中心和免疫腫瘤學中心主任Stephen Hodi博士表示3，”此次的批准引入了兩種免疫治療全新組合，使得其意義尤為重大。 這個組合可以通過針對LAG-3和PD-1兩個不同的免疫檢查點，協同作用，從而提升整體療法的抗腫瘤應答。 “[1],[2]
Opdualag涉及以下警告和注意事項：嚴重和致命的免疫相關不良反應 （IMAR），包括肺炎、結腸炎、肝炎、內分泌疾病、腎炎伴腎功能不全、皮膚不良反應、心肌炎和其他免疫介導不良反應;輸液相關反應;異體造血幹細胞移植（HSCT）的併發症以及胚胎-胎兒毒性。
”過去十年，我們在晚期黑色素瘤的治療方面取得了很大進展。 與此同時，我們也一直致力於為這些患者拓展雙免疫治療的選擇。 “百時美施貴寶全球藥物開發執行副總裁兼首席醫學官赫思鳴（Samit Hirawat）博士表示[3]，”抗LAG-3抗體relatlimab和納武利尤單抗固定劑量聯合方案是一種全新的治療方式，也是我們不懈為患者提供創新免疫治療方案的又一成果。 百時美施貴寶旗下第三款免疫檢查點抑製劑的獲批，標誌著我們為患者提供除單藥以外更多治療選擇的一個里程碑。 “
淋巴細胞啟動基因- 3（LAG-3）和細胞程式性死亡受體-1（PD-1）是兩個不同的抑制性免疫檢查點，它們通常在腫瘤浸潤淋巴細胞上共同表達，從而導致腫瘤介導的 T 細胞耗竭[2]。 相比單獨使用兩者之一，納武利尤單抗（抗 PD-1）和 relatlimab（抗 LAG-3）的聯合用藥可使T 細胞的活化進一步增強[1]。 Relatlimab（聯合納武利尤單抗）是首個經III期研究證實可帶來臨床獲益的 LAG-3 阻斷抗體類藥物[1]。 Relatlimab（LAG-3抑製劑）是繼PD-1 抑製劑與 CTLA-4抑製劑之後，百時美施貴寶旗下的第三款免疫檢查點抑製劑。
”此次獲批的消息令人振奮，它為黑色素瘤患者與患者家庭帶來了新希望。 該聯合治療方案的可及將使得患者有望獲益於一項同類首創的雙免疫聯合治療新手段。 黑色素瘤研究聯盟總裁兼首席執行官Michael Kaplan表示。
此次FDA 批准的劑量為，納武利尤單抗480 mg與Relatlimab 160 mg 固定劑量組合，每四周靜脈輸注一次[1]，針對成人患者以及12歲及以上且體重40公斤以上的未成年患者。 對於12 歲及以上但體重小於 40 公斤，以及 12 歲以下的未成年患者，推薦劑量尚未建立[1]。
該申請是在FDA即時腫瘤審評（RTOR）試點項目獲得批准的，該專案旨在確保儘早為患者提供安全且有效的治療[4]。 該審評同樣在FDA的Orbis計劃下進行，這使得澳大利亞、巴西和瑞士的監管機構能夠同時開展審評，目前這些國家的審評仍在進行中。
關於RELATIVITY-047
RELATIVITY-047是一項隨機、雙盲2/3期全球臨床試驗，旨在評估與納武利尤單抗單藥相比，抗LAG-3抗體relatlimab和納武利尤單抗固定劑量複方製劑用於既往未經治療的、轉移性或不可切除黑色素瘤患者的治療效果[1],[2]。 研究排除了患有活動性自身免疫性疾病、需使用中/高劑量皮質類固醇或免疫抑製藥物進行全身治療的疾病、葡萄膜黑色素瘤、活動性或未經治療的腦轉移、以及軟腦膜轉移的患者[1]。 試驗的主要研究終點是無進展存留期（PFS）（採用盲態獨立中心評估（BICR）根據RECIST v1.1評估）[1]，次要終點是總存留期（OS）和客觀緩解率（ORR）[1]。 714例患者以1：1的比例隨機入組使用納武利尤單抗（480 mg）與relatlimab（160 mg）固定劑量複方製劑，或納武利尤單抗單藥（480 mg），每四周靜脈輸注一次，直至出現疾病復發或不可耐受毒性[1]。
關於黑色素瘤
黑色素瘤是皮膚癌的一種，其特徵是位於皮膚中的色素生成細胞（黑素細胞）不受控制地生長[5]。 轉移性黑色素瘤是此類疾病最致命的情況，當癌症擴散到皮膚以外的其他器官時，就會發生轉移性黑色素瘤[5],[6]。 過去30年裡，黑色素瘤的發病率一直在穩步增長[5],[6]。 在美國，2022年預計有99，780例新診斷的黑色素瘤病例和約7，650例相關死亡病例[5]。 早期黑色素瘤多數可以治癒。 但一旦癌症出現進展，生存率會降低[6]。